讓類器官培育走向“工業時代”
——哈爾濱工業大學類器官智能制造儀器研發紀實
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如果把人體臟器比作實體樓宇,類器官便是依照臟器生理規律搭建的微觀沙盤。這些在培養皿裡長出來的迷你器官,能幫科學家在微觀世界中模擬真實的人體反應,從而在不接觸人體的情況下完成新藥篩選和疾病研究。
一直以來,全球范圍內的類器官培育都像是一場“碰運氣”的游戲——同一批細胞,這次成了,下次可能就失敗。由於缺乏統一標准,個體差異巨大,很難滿足嚴苛的臨床轉化標准。
日前,哈爾濱工業大學發布的一條消息,讓生命科學領域為之一振:借助該校智能控制與系統研究所高會軍教授團隊研發的類器官智能制造儀器,華大基因的科研人員成功培育出高度一致的“血島類器官”,並從中穩定分化出具有分化潛能的造血始祖細胞。
這項突破性合作成果,直接印証了國產自研裝備的實用價值。歷經5年研發出的類器官智能制造儀器,把靠經驗、靠手感的個體化操作,升級為標准化、批量化的智能生產線,讓類器官制造真正進入“工業時代”。
一套控制策略把自組裝率拉到98%
以往,行業內制備類器官採用純手工模式。科研人員先要從活體組織中分離提取珍貴干細胞,配置好細胞懸液后,憑個人手感手動吸取細胞,一點點滴進基質膠微孔裡。整個接種全憑實驗員經驗把控加樣量、細胞落點,后續再放入培養箱靜置培育。
“細胞在針管裡,東一簇西一簇,要麼擠成一團,要麼空空蕩蕩。”高會軍回憶,“長出來的類器官性狀差異很大,成功率也非常低,這也是過去實驗重復性差、很難落地臨床轉化的根源。”
更棘手的是成本。用於構建類器官的細胞非常珍貴,傳統方式一次接種需要數百萬個細胞。
如何大幅減少細胞耗材、節約科研成本,成了亟待破解的難題。團隊在2020年就立下目標:研發一套真正精密的細胞操控技術,實現對單個細胞的精准操作——最少隻用幾百個細胞,就能完成類器官構建。
然而,單細胞直徑僅約10微米,要讓其均勻、順暢地從100微米的細針管中輸出並精准排布,談何容易?
整整一年,團隊都在走彎路。他們反復研究針頭內壁的物理性質,更換不同親疏水特性的涂層,試了一遍又一遍,細胞依然抱團、依然分布混亂。這時大家才猛然意識到:問題不在管子,而是控制策略。
在無數次實驗中,團隊摸索出了一套單細胞柔順視覺伺服控制方法。
最開始,他們隻做細胞密度控制,靠視覺識別細胞多少,調節流量壓力。可即便做到極致,自組裝率始終卡在72%,怎麼都上不去。
后來他們發現,細胞會自己往中間聚集,光靠密度控制遠遠不夠。於是他們加入邊界約束,讓機器識別邊緣,把細胞“框”住,可結果依舊不穩定。
直到2023年,團隊才找到最終方案:把密度、邊界、空間連續分布三者結合,形成一套閉環視覺伺服控制策略。這不是擠壓細胞,而是引導細胞。
這一步突破帶來質變:類器官自組裝成功率從72%直接躍升到98%﹔細胞利用率提升4倍﹔單批次可做出1000個高度一致的標准化類器官﹔生物一致性比人工提升7.3倍。曾經耗時數月的藥物實驗,現在幾天就能完成。
“這套儀器裝備,為我們的生物學研究插上了工程化翅膀。”華大基因合作團隊主任科學家賴毅維評價道,“它沒有改變生命自發發育的規律,卻用極高的設備穩定性和操作一致性,補齊了從基礎研究走向臨床轉化最關鍵的一塊拼圖。”
微納機器人首次進駐類器官內部
細胞排布難題解決后,新的問題隨即浮現:僅憑外觀,根本無法判斷類器官質量好壞、藥效究竟如何。
傳統檢測就像“解剖”,測一次毀一個,只能獲取瞬間數據,無法追蹤數天內的動態變化。高會軍打了個比方:“隻看外表不看內部,就像看病隻看臉色,不查身體。”
2023年,團隊提出大膽設想:把磁控微納機器人注射進類器官,通過磁場定向調控,讓它觸碰細胞壁,將位移信號轉化為力學數據,從而實現細胞內部的長期實時檢測。
要在微米級空間裡,用磁力控制隻有單細胞大小的微型機器人,就必須造出一個磁力高度穩定的均勻空間。攻關持續了兩年,最難的就是磁場的構建,這是世界級挑戰。“距離變一點,磁力就差很多,機器人一進去就跑偏。”團隊博士生林誠騫拿著磁鐵向記者解釋。
團隊日夜調試線圈、計算磁路、優化算法,終於在2024年做出八極電磁線圈系統,在極小空間裡造出穩定磁場,並實現了精准、輕柔、無損的內部操控。
微納機器人被送入類器官后,能逐點測繪腔內絨毛、導管、腔壁的力學信號,實現多日連續追蹤,把“一次性快照”變成“連續健康檔案”。
在攻關過程中,團隊還發現一個致命痛點:把樣本送到外部機構檢測基因表達狀態,往往要等半個月,而在此期間,生物狀態早已發生改變。
為此,他們同步研發雙通道壓縮感知技術,僅用6%的超低採樣率,就能在實驗室內兩小時同步出力學與基因表達雙重數據,效率提升數十倍。
從此,類器官感知從“盲目猜測”真正走向“精准量化”,為腫瘤分級、新藥篩選、藥效評估提供了前所未有的可靠依據。
實現全流程無人智造
操控和檢測的難題相繼攻克,團隊面臨最后一道關卡:實驗流程太繁瑣,設備太零散,人根本盯不過來。
過去,控溫、成像、培養、檢測全靠人工跑斷腿﹔夜裡要定鬧鐘換液﹔溫控一不小心就會鏡頭結霧,實驗直接作廢﹔通用AI記不住流程、連不上設備,所謂“智能”形同虛設。
如何把人真正解放出來?2024年到2025年,團隊聯合甬江實驗室集中火力攻堅全流程智能一體化。
課題組分成軟件、硬件兩支攻關小隊同步推進。軟件組翻閱積攢十余年的實驗台賬,從繁雜零散的實操細節中提煉標准實驗范式,循序漸進搭建智能體底層框架﹔硬件組反復核驗各類設備參數,不間斷調試通信協議,一點點破除軟硬件交互的技術隔閡。
經過多輪現場聯調、反復試錯打磨,項目最終落地完整解決方案。依托沉澱的海量實操數據完成數字化轉化,構筑起適配類器官實驗的專屬智能體,系統可自主把控實驗時序、自主處置突發異常。
同時,他們打通軟硬件通信壁壘,由人工智能統籌調度機械手、磁場、溫控與成像單元,搭建起感知—決策—控制—反饋全閉環運行邏輯,妥善化解了長時序實驗流程錯亂、數據記憶缺失等行業頑疾。
歷經兩年潛心打磨,一體化類器官智能制造儀器順利研制完成。
實驗室榮譽榜上,這套自研裝備碩果累累:相關成果去年刊發於國際期刊《科學進展》,接連拿下中國儀器儀表學會技術發明一等獎、中國專利金獎,標志著我國類器官高端裝備實現從跟跑到並跑、領跑的跨越式發展。
“我們將持續深化和華大等頂尖機構的產學研合作,推動人造血、靶向新藥篩選等前沿研究加速落地,讓實驗室裡的微觀組織模型,早日變成守護病患健康的實用利器。”高會軍說。(記者 朱虹)
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