人體就像是一台精密的儀器，任何一個零件出現問題，都有可能帶來意想不到的麻煩。蛋白質就是其中一類最為重要的“零件”。很多疾病是由細胞內某種蛋白質表達失衡，特別是某種蛋白質過多表達引起的。科學家想到：如果消滅掉這些不該出現的“壞”蛋白質，疾病不就迎刃而解了嗎？於是，靶向蛋白降解技術應運而生，作為一顆冉冉升起的“新星”廣受關注。

近日，復旦大學生命科學學院教授魯伯塤、丁澦受國際學術期刊《細胞》邀請撰寫文章，系統介紹了靶向蛋白降解技術的發展現狀。靶向蛋白降解技術是如何清除“壞”蛋白質的？可用於治療哪些疾病？該技術具有哪些優勢和局限？科技日報記者就此採訪了兩位教授。

將致病蛋白“運”往“垃圾站”清除

虫魚鳥獸、稻粱菽稷，萬類競自由。大自然強大的自淨功能可有效分解垃圾，保持生態穩定。

人體其實也具備“自清潔”功能，細胞裡存在能夠降解“垃圾”的“垃圾站”，可及時清除老舊的或受損的細胞器、蛋白質和入侵病原微生物等，讓身體得以健康運轉。然而，當“垃圾站”不能高效工作時，“自清潔”鏈條被打斷，人們就會生病。

魯伯塤介紹，靶向蛋白降解技術利用人體細胞內天然存在的兩大蛋白質降解系統，對導致疾病的關鍵蛋白質（以下簡稱“致病蛋白”）進行降解和回收，從而達到治病目的。這項技術採用“借刀”清除致病蛋白的方式，將致病蛋白精准“運”到細胞內的“垃圾站”，由人體自身的蛋白質降解系統消滅。

人體兩大蛋白質降解系統分別是泛素-蛋白酶體系統和溶酶體降解系統。基於這兩個降解系統，靶向蛋白降解技術衍生了兩類技術路徑。

基於泛素-蛋白酶體系統，靶向蛋白降解藥物化身為“垃圾分揀員”，主要工作是給致病蛋白“貼標簽”。泛素是人體內的一種小蛋白質，其主要作用是標記將要分解的蛋白質。在藥物幫助下，一連串的泛素連接到致病蛋白上，該蛋白質就被貼上了泛素化標簽，隨后會被運到負責降解蛋白質的細胞器——蛋白酶體內進行分解。

與泛素-蛋白酶體系統主要降解可溶性、短壽命的單體蛋白質不同，溶酶體降解系統主要降解長壽命蛋白質、蛋白質聚集體、入侵的細菌和病毒以及受損的細胞器等，是相對較大的“垃圾站”。基於溶酶體降解系統，靶向蛋白降解藥物像是一輛垃圾車，將致病蛋白打包裝好，運送到溶酶體“垃圾站”進行分解。

“這兩種路徑還各有不同的技術分支，近年來相關研究都開展得如火如荼。”魯伯塤告訴記者，基於泛素-蛋白酶體系統的靶向蛋白降解技術，主要包括蛋白水解靶向嵌合體（PROTACs）技術和分子膠技術等﹔基於溶酶體降解系統的靶向蛋白降解技術，主要包括溶酶體靶向嵌合體（LYTACs）技術、自噬靶向嵌合體（AUTACs）技術、自噬綁定化合物（ATTECs）技術等。

相較於其他療法獨具五大優勢

“理論上，任何因細胞內致病蛋白過多導致的疾病，包括且不限於腫瘤、神經退行性疾病和自身免疫性疾病等，都可以利用靶向蛋白降解技術開發針對性藥物。”丁澦介紹。

當前，靶向蛋白降解技術在腫瘤治療領域的應用最為廣泛，研究人員開發了雄激素受體、雌激素受體、布魯頓酪氨酸激酶等“熱點”靶點，可針對淋巴瘤、前列腺癌、乳腺癌、肺癌等進行治療。此外，針對阿爾茨海默病、帕金森病等神經退行性疾病，以及特應性皮炎等炎症性疾病，研究人員也已開發出相對成熟的靶點。

“相較於其他藥物和療法，靶向蛋白降解技術主要有五大獨特優勢。”丁澦告訴記者。

一是作用靶點豐富。與傳統小分子藥物相比，靶向蛋白降解技術的獨特原理使其靶點蛋白限制更少，可用於傳統靶向藥物難以作用的“不可成藥”靶點蛋白，如轉錄因子、支架蛋白等。

二是作用速度更快。靶向蛋白降解技術通常可以在幾分鐘到幾小時內快速耗盡致病蛋白，而基因編輯等基於“操縱”RNA或DNA的方法往往需要幾天或幾周。

三是特異性和選擇性更好。基於致病蛋白與正常蛋白質在空間結構上的差異，靶向蛋白降解技術可以有選擇性地降解致病蛋白，而不影響正常蛋白質的功能。

四是突破耐藥性。很多致病蛋白是酶，傳統抑制劑藥物隻能結合酶的活性中心，以達到降低酶活性、限制酶功能的作用。而靶向蛋白降解藥物理論上可結合酶的任何位置，或對傳統抑制劑藥物耐藥的患者仍然有效。

五是患者用藥方便，具有更好的依從性。抗體等大分子藥物通常為注射制劑，隻能低溫保存和運輸。而靶向蛋白降解藥物多為小分子化合物，更易開發為口服藥片，且能夠常溫存儲運輸。

“全球范圍內，基於分子膠技術的靶向蛋白降解藥物已取得商業和社會效益雙豐收，例如來那度胺給多發性骨髓瘤患者帶來福音的同時，其年銷售額已超100億美元。雖然迄今尚未有基於PROTACs技術的藥物正式獲批上市，但已有不少候選藥物進入臨床試驗階段，特別是有多項確証治療作用的臨床三期試驗開展，期待近期會有第一個PROTACs藥物獲批上市。”丁澦說。

臨床與基礎研究需同步發力

“雖然優勢眾多、前景廣闊，但作為新興技術，靶向蛋白降解技術現階段仍面臨幾個‘坎’。”魯伯塤表示，不同技術所面臨的挑戰也不盡相同。總體來講，在臨床方面，口服藥物的成藥性還有待提高，可能帶來新的耐藥性和副作用等問題，需進一步研究解決﹔在基礎研究方面，理性設計方法需逐步建立，具體的降解機制也需進一步解構。

丁澦指出，相對於生物大分子藥物，靶向蛋白降解藥物與蛋白質的接觸表面積非常小，因此，如何提高降解效率和特異性、降低脫靶效應，是當前研究中需要解決的關鍵問題。此外，相關技術的臨床轉化也面臨諸多挑戰，包括藥物的穩定性、藥代動力學性質以及長期使用的潛在毒性等，都需進一步驗証。

未來靶向蛋白降解技術應如何邁過這些“坎”，又有哪些發展方向？在魯伯塤看來，應深耕基礎研究，進一步摸清降解機制，發展更多原創技術，同時，研究人員還要學會駕馭人工智能工具。今年諾貝爾獎獲得者大衛·貝克與前年諾貝爾獎獲得者卡羅琳·貝爾托齊合作發表的最新論文中，進一步利用人工智能設計出非天然蛋白質以實現膜蛋白等的靶向降解。“人工智能等新興技術或將顛覆傳統藥物研發模式，而這一天越來越近了。”丁澦說。

面向未來，丁澦更關注多學科技術的融合及基礎研究與臨床研究的互動。此外，“單打獨斗”的單一治療模式已漸行漸遠，今后藥物和療法聯用的“組合拳”將愈發受到重視。丁澦認為，未來應重視探索靶向蛋白降解技術與免疫療法、基因療法等治療手段的聯合應用，從而進一步提高療效。（實習記者 於紫月）

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