圖為利用多尺度浸入式打印策略打印的異質人類眼球結構。受訪者供圖

“嗡嗡嗡……”30厘米見方的操作台上，一根3D打印針頭扎進透明“果凍”中，針口處不斷擠出一根“紅線”，在“果凍”中沿著電腦規劃好的路線來回移動“作畫”。當針頭自下而上移動到“果凍”上端時，隻要按下暫停鍵，再將一層新“果凍”疊加到舊“果凍”上面，針頭又開始“畫”起來。最終，一顆高約6.5厘米的紅色心形3D模型被僅有1.27厘米長的小針頭精准打印出來。

近日，正在美國內華達大學交流學習的大連理工大學機械工程學院博士生張誠在視頻連線中，向記者展示了浸入式生物3D打印技術。

“我們用的‘紅線’，是可以模擬細胞外環境的水凝膠生物材料。它有一個很形象的名稱，叫‘生物墨水’。”張誠解釋，這種利用生物墨水打印生物器官或組織的浸入式打印技術，是生物3D打印的重要分支。

大連理工大學機械工程學院教授趙丹陽告訴記者，以往浸入式生物3D打印技術，隻能用小針頭打印特別小的生物組織。如今，用小針頭也可以制造像心臟這樣的分米級大尺寸器官。日前，趙丹陽團隊與美國內華達大學雷諾分校教授金翼飛團隊等組成的海內外聯合研究團隊，歷經多年持續攻關，提出多尺度浸入式打印（MSEP）策略，實現了“一策多用”和“大小通吃”。相關成果發表在學術期刊《美國國家科學院院刊》上。

可支持復雜器官制造

生物3D打印技術基於增材制造原理，以活性細胞、生長因子、生物材料等為主要原料制造生物組織和器官，是再生醫學工程領域的重要制造手段。在過去十幾年裡，生物3D打印技術一直處於快速發展階段，為醫療、生物學、材料和制造領域帶來巨大變革和創新。近年來，較為成熟的生物3D打印技術應用成果頻見報端，其涵蓋藥物、傷口敷料、器官芯片、藥物緩釋系統、假肢、人體組織器官模型以及生物機器人等多個醫學領域。

“浸入式生物3D打印技術在生物3D打印中扮演重要角色，為制造復雜生物組織和器官提供了關鍵支持。”作為論文第一作者，張誠談起浸入式3D打印技術時如數家珍，“傳統的方法是利用針頭擠出生物墨水，在特定的支持浴材料中將成品打印出來。視頻中的透明‘果凍’就是支持浴材料，主要起到輔助支撐作用。”

由於人體器官在身體內部多具有懸空結構，且生物墨水本身較為脆弱，與在空氣中直接打印相比，在凝膠態的支持浴材料中打印更能保障打印結構穩定且不易坍塌。

凝膠態是一種特殊的固態形式，果凍、豆腐是日常生活中常見的凝膠態物質。水凝膠是凝膠態物質的一種，因含水量高、與細胞外環境十分相似而被廣泛應用於生物制造領域。張誠介紹，支持浴材料通常採用具有良好屈服應力特性的水凝膠。3D打印針頭扎入支持浴材料后，由於支持浴材料具有屈服應力特性，在打印針頭劃過時，材料會變為液態。等針頭擠出生物墨水並離開打印位置后，支持浴材料又會重新變為凝膠態，從而將打印墨水材料牢牢“抓住”，使打印結構保持穩定並保障打印結構精度。

研發新材料破解瓶頸問題

為什麼浸入式生物3D打印技術很難打印分米級及以上的大器官？張誠解釋，傳統的支持浴材料不能在凝膠態和液態之間隨意切換，難以在打印時向打印容器中按需添加支持浴材料。因此，打印前支持浴材料就要“一步到位”，要打印的器官有多高，所需要的支持浴材料就要有多深。隨之影響的是針頭的長度：打印小器官，短針頭即可﹔打印大器官，就需要長針頭。這就像是書法，寫簪花小楷時多用纖細秋毫之筆﹔寫擘窠大字時則需用斗筆等。

問題隨之而來：針頭越長，將生物墨水擠出來所需的力就越大。而生物墨水又極其脆弱，針頭越長，生物墨水中細胞被破壞的可能性就越大，一不小心就會“雞飛蛋打”。事實也是如此。記者了解到，目前這項技術僅能打印功能特征尺寸在數百微米到數十毫米之間的組織和器官結構。

“如果能用小針頭打印完一層后，再在上面倒入一層支持浴材料，再打印一層，如此實現逐層打印就好了。”論文共同通訊作者金翼飛提出了這樣的設想。而要實現這個想法，關鍵在於研發出一種能夠隨心所欲進行狀態轉換的新型支持浴材料。

有材料學專家認為，研發新材料的一種方式就像炒菜不斷調整油、鹽、醬、醋的比例，找出口味最好的菜譜配方一樣，需要不斷調整組成材料的種類、比例，從而找出具備優質性能的新材料。當然，這種“炒菜”式研發過程是極其枯燥和漫長的。

經過無數次調整配比和不斷重復試驗，聯合研究團隊終於研發出一種刺激響應性支持浴材料。它能夠在保持屈服應力特性的同時，隨簡單的溫度變化實現狀態轉換。“溫度低於4攝氏度時，該材料為液體﹔高於25攝氏度時則為凝膠態。”張誠告訴記者，打印制造時，隻需將溫度降低，把這種支持浴材料傾倒進打印容器中，隨后升溫使其變成凝膠態，讓針頭開始工作﹔待本層打印完成，倒入下一層低溫支持浴材料，再升溫繼續打印。如此循環，再大的器官都能實現精准打印。

有了關鍵材料保駕護航，利用浸入式3D打印技術制造器官的瓶頸問題迎刃而解，MSEP策略應運而生。憑借“一策多用”的優勢，聯合研究團隊利用小針頭不僅構建了具有微米級特征尺寸的高精度角膜結構、具有毫米級特征尺寸的同質/異質眼球和主動脈瓣膜假體，還打印出具有分米級尺度的全尺寸人類心臟模型。該策略在構建多尺度人體組織和器官方面的潛力被充分驗証。

最終目標是“形神兼備”

根據國家衛生健康委員會2018年發布的數據，全國每年急需器官移植的大約30萬名患者中，僅有約1.6萬人能夠獲得器官捐獻。世界衛生組織統計數據發現，全球每年隻有不到10%的器官移植需求能得到滿足。

巨大的移植器官缺口讓很多人將目光轉向了動物器官移植。盡管當前已有臨床應用案例，但動物器官移植依然面臨費用高昂、具有物種間免疫屏障、存在病毒傳播風險和社會倫理問題等重大挑戰。而3D打印器官一旦發展成熟，上述問題便有望得到解決。

“MSEP策略顯著提升了3D打印器官的打印效率和精度，擴大了可打印尺度范圍，有望為人類解決移植器官嚴重短缺難題盡一份綿薄之力。未來，我們將朝著兩個方向努力。短期內，我們希望進一步提高打印速度，並實現載細胞打印，為后續功能化器官打印奠定堅實基礎。長期來看，我們將致力於提高打印器官的復雜性，並進一步提升3D打印組織器官與人體天然器官在結構和功能上的相似度。”金翼飛認為，“形似而神更似”一直是人造器官追求的最終目標。

事實上，生物3D打印技術發展至今，始終有幾片“烏雲”籠罩其上，限制了這項技術造福人類的進程。趙丹陽說，生物材料選擇與適應性、打印精度與分辨率、打印效率與成本、組織血管化與生長、打印結構后續的功能化誘導等，均是目前整個生物3D打印領域面臨的重要瓶頸。“我們能做的，就是瞄准其中一兩個方向，盡己所能攻堅克難、奮楫篤行。”他說。（於紫月）

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