心肌梗死，是嚴重威脅人類生命健康的主要疾病之一。成年心臟幾乎沒有自我修復再生的能力，如何讓受損心臟重新長出健康心肌，一直是醫學界面臨的難題。近日，陸軍軍醫大學新橋醫院心血管內科教授王偉團隊的一項原創研究在國際心血管領域期刊《循環》在線發表。研究首次揭示心肌細胞增殖受一對“雙重開關”精准調控，通過基因聯合干預可顯著促進內源性心肌再生，為心肌梗死治療開辟全新路徑。

心肌為什麼很難再生？既往研究表明，心肌再生的主要來源是心肌細胞的增殖分裂。新生兒的心臟擁有強大自我修復能力，但隨著個體成年，心肌細胞基本停下生長腳步。一旦遭遇心梗，大量心肌細胞會壞死，身體無法長出新的心肌來填補缺損，心臟泵血功能就此受損，這也是心梗導致心衰和死亡的根源。多年來，科學家們一直在研究，是什麼鎖住了成年心肌的再生潛能？

為解開這一謎題，王偉團隊構建了兩套譜系示蹤小鼠模型，在單細胞層面精准捕獲正在發生分裂以及已經完成分裂的心肌細胞，開展組學解析。科研人員整合涵蓋人類在內的跨物種轉錄組大數據，對比分析新生兒到成年階段的基因表達變化，層層篩選，並進一步比對出成年心臟內部，存在具備潛在增殖能力的心肌細胞和普通心肌細胞之間的基因表達差異。

經過細胞實驗與動物模型反復驗証，團隊從海量基因中篩選鎖定一對關鍵調控因子：NFYB與NR3C1。簡單來說，NFYB是推動心肌細胞進入分裂周期的“油門”，而NR3C1則是抑制增殖的“剎車”。單獨激活“油門”或單獨鬆開“剎車”，均能觀察到一定程度的心肌細胞增殖。二者一促一抑，共同組成控制心肌再生的“雙重開關”。

實驗証實，隻踩“油門”，或是隻鬆開“剎車”，改善效果有限。隻有同時激活“油門”、解除“剎車”的抑制，才能產生強大協同效應，喚醒沉睡的心肌再生能力。

基於這一發現，研究團隊設計了一套可臨床轉化的基因治療系統：一方面，借助臨床可用藥物實現對NFYB表達的可控誘導，精確調控“油門”，避免基因過度激活帶來的風險﹔另一方面，採用緊湊型CRISPR基因編輯工具，在心肌細胞中鬆開NR3C1的“剎車”，從而解除其對增殖的阻斷作用。

在心梗小鼠模型中，這套雙靶點聯合干預療法收獲了令人振奮的結果：心臟瘢痕面積減少約一半，心功能提升約三分之一。通過被學界公認為心肌再生“金標准”的雙標記嵌合分析技術驗証，治療組中28%的新生心肌細胞呈成簇分布，証明其確實來源於原位增殖。按此方法嚴格測算，成年心肌細胞的增殖能力提升了超過28倍。研究還在心臟類器官模型上得到驗証，這套方案同樣能夠促進人類心肌細胞增殖，為未來走向臨床打下扎實基礎。（記者 雍 黎  通訊員 陳 薔）