慢性阻塞性肺疾病，簡稱慢阻肺，致死率高且尚無根治藥物。

8年前，中國海洋大學醫藥學院教授郝杰杰帶領研究團隊啟動海洋來源活性化合物研究，希望從海洋中篩選出一種候選藥物來突破慢阻肺的治療瓶頸。如今，他們從8萬余個分子中“淘”出了一份藍色處方。

傳統海洋新藥開發採用“生物採集—人工分離—體外篩選—結構改造”的線性模式，效率低下且成本高昂。面對這一瓶頸，研究團隊敏銳意識到，必須改變“大海撈針”式的傳統路徑。於是，他們將目光投向計算機輔助藥物設計，借助計算工具為藥物篩選裝上“導航儀”——先通過計算手段縮小候選范圍，再有針對性地開展實驗驗証。

經過3年不懈努力，研究團隊成功建立起以“分子—細胞—動物”多層次模型為基礎的一整套藥物活性篩選和驗証平台，從化合物設計、活性篩選到機制驗証，形成一條完整的研發鏈條。

在這過程中，他們發現了對慢性肺病治療具有顯著活性的一類海洋小分子，而用於治療慢阻肺的候選藥物LY104就來源於它們。

此后，研究團隊基於AI技術篩選評價平台，再次對8萬余個海洋和中藥小分子開展系統性虛擬評估，僅用28天就完成相關篩選。

“傳統模式同等規模篩選需要至少36個月，而新的評估效率大幅提升，直接淘汰了99.85%的無潛力分子﹔有效先導物命中率從人工篩選的0.12%提升至12.7%，篩選精准度提升105倍。”中國海洋大學青島海洋生物醫藥研究院副院長秦沖介紹。

據了解，傳統的“線性篩選”模式中，每一個化合物都需要經過分離純化、細胞實驗、動物驗証等完整流程才能判斷其價值，“逐一試錯”的時間成本巨大﹔而AI輔助藥物設計的研發路徑，是在真實世界開展實驗之前，先通過計算評估對所有候選分子進行“預分類”，讓實驗資源集中投入最有潛力的那批化合物上。“這就好比要從1萬顆種子裡找出最能長成參天大樹的那1顆。過去，只能一顆一顆種下去等它發芽﹔現在可以通過觀察種子的形態、密度、飽滿度，先初步篩選出可能最優質的那幾十顆，再集中精力精心培育。”秦沖說。

后續的臨床前研究階段，研究團隊在國際歐亞科學院院士、中國海洋大學“藍藥人才”計劃技術總師杜冠華的指導下，設計出更有針對性的動物實驗方案，減少動物使用量31%，縮短藥理毒理評價周期45天。

經過多輪攻關，一種海洋無脊椎動物——苔蘚虫，進入到研究團隊視野。苔蘚虫骨骼化石被稱為“海浮石”，是一種傳統海洋中藥，具有清肺化痰和止咳功效。而LY104的核心結構，便來源於此。

2021年11月，LY104項目在中國海洋大學青島海洋生物醫藥研究院立項，新藥研發一路闖關。但就在即將獲批的沖刺階段，研究團隊在中試后續的純化環節遇到原料藥雜質含量超標這一“攔路虎”。

關鍵時刻，研究團隊依據杜冠華提出的重結晶純化方案開展技術攻堅，最終將雜質濃度嚴格控制在0.1%范圍內。

臨床前研究數據顯示，LY104既能通過舒張支氣管直接緩解呼吸困難症狀，又可通過抑制肺部炎症反應改善肺功能，還能修復受損肺細胞，形成“對症+對因”的雙重藥理機制。

2025年8月，LY104注射液正式通過國家藥品監督管理局技術審查，獲得藥物臨床試驗批件。

如今，LY104原料藥臨床試驗正緊鑼密鼓地推進，若進展順利，將有望成為全球首款抗慢阻肺的海洋新藥。

在郝杰杰看來，LY104的意義不止於一款新藥：“它驗証了一種新的研發路徑，將系統的化合物評估、精准的藥理學驗証、高效的轉化開發融為一體。該模式可復制到其他海洋藥用生物資源中小分子活性物質的開發上——如此一來，我們離‘藍色藥庫’的夢想就越來越近了！”（記者 張勝 劉艷杰）