加拿大多倫多大學研究人員在最新一期《科學》發表論文，報告了一種以轉運RNA（tRNA）為核心的下一代RNA治療策略。他們通過工程化tRNA，讓細胞在翻譯時“忽略”致病性無義突變帶來的提前終止信號，繼續合成完整的長效功能蛋白。由於同一類提前終止信號可出現在不同基因中，因此該思路能以單一治療策略覆蓋數千種由無義突變導致的遺傳病，包括囊性纖維化、某些肌營養不良症，以及部分神經系統疾病和癌症。

無義突變是指在蛋白質合成的遺傳指令中出現了過早的終止信號，導致細胞幾乎無法產生全長功能蛋白，進而引發難以治療的疾病。這類突變估計隻佔遺傳性疾病的11%左右，但累及的疾病數量達數千種，多為目前缺乏有效治療手段的罕見病。團隊此次將研究焦點對准了這一大類突變。

技術上的關鍵突破來自化學與RNA生物學的交叉。團隊引入新思路：參照天然tRNA的結構，向其添加特定的化學修飾。實驗証明，單一處修飾即可顯著提升工程化tRNA的活性與持久性。為將改造后的tRNA送達目標細胞，團隊沒有沿用mRNA疫苗中的脂質納米顆粒，而是專門設計了適配tRNA的貨物特異性脂質納米顆粒遞送系統，這是本研究的主要進展之一。

在囊性纖維化的驗証中，該策略展現出完整閉環。對於約十分之一因無義突變致病，從而對CFTR調節劑類藥物（如Trikafta）無效的囊性纖維化患者，修飾tRNA恢復了CFTR蛋白的產生，蛋白在人的氣道細胞中重新出現並正常工作，持續時間超過40天。

加拿大多倫多病童醫院的科學家提供了一位攜帶復雜CFTR基因型、對現有藥物無反應的患者組織，並將其培養為類器官模型。實驗顯示，單獨的修飾tRNA或Trikafta均作用有限，但兩者聯用時，tRNA先恢復全長蛋白的生產，Trikafta調節劑再對其進行修復和激活，患者細胞因而產生明確反應，這提示了聯合治療的潛力。

這項研究証明了tRNA的治療前景，下一步將把該方法擴展至肺部以外的其他器官，每個器官都需配備專門的遞送系統。針對肺部，團隊已証實其顆粒可被轉化為細霧，這意味著實現患者在家吸入式治療邁出了第一步。 （記者張夢然）