包括加拿大不列顛哥倫比亞大學在內的多家機構組成的團隊在靶向藥物研究方面取得重大突破，攻克了“內在無序蛋白”這一藥物發現領域的經典難題，瞄准以往被認為“不可成藥”的靶點，實現了藥物結合力百萬倍飛躍。由於內在無序蛋白廣泛參與多種疾病進程，該靶向策略的成功將惠及廣泛的疾病治療領域。這項研究成果發表在最新一期的《信號轉導與靶向治療》期刊上。

“內在無序蛋白”與具有固定三維結構的普通蛋白質不同，這類蛋白質的部分區域具有高度的動態性和靈活性，能夠像不斷變形的分子一樣改變形狀。正是由於缺乏穩定、明確的藥物結合位點，傳統方法設計的藥物分子極難有效靶向並抑制它們的功能。然而，這些無序蛋白卻在癌症、神經退行性疾病、心臟病等諸多嚴重疾病中扮演著核心角色，使得開發針對它們的療法成為一項迫切且極具挑戰性的任務。

該研究的重點在於針對雄激素受體，這是一種驅動絕大多數前列腺癌發生和發展的關鍵蛋白質。研究團隊沒有遵循傳統“鎖鑰模型”去尋求一個固定的結合位點，而是創新性地設計了一系列新型化合物。這些化合物的作用機制在於，它們能夠與蛋白質的動態區域相互作用，有效“凍結”其構象變化，將其穩定在一種無活性的狀態，從而阻止其激活促癌基因。

這種新策略取得了遠超預期的成功。通過對化合物分子進行系統性修飾與優化，團隊獲得了多個效力極強的候選分子。在結合強度上，部分新化合物對靶點的親和力比以往報道的同類分子高出百萬倍，實現了數量級上的巨大飛躍。在后續的動物模型實驗中，這些候選藥物展現出了顯著抑制前列腺腫瘤生長的能力，其效果甚至優於一些臨床常用藥物。值得注意的是，在現有療法可能失效的情況下，新化合物依然能夠有效關閉雄激素受體的功能。

新成果通過全新的藥物設計模式，實証了“不可成藥”靶點可以被高效靶向的可能性。這意味著，大量曾經被視為不能進行藥物研發的蛋白質，將能轉變為可行靶點。（記者張夢然）