如果把人體細胞比作一間功能固定的房間，那麼細胞重編程就是一次精密的“魔法改造”——讓它脫胎換骨，變成能分化出各種組織器官的“種子細胞”。然而，一個困擾學界多年的問題始終懸而未決：大名鼎鼎的關鍵腫瘤抑制因子p53，究竟是重編程的“絆腳石”還是“守護者”？北京大學鄧宏魁院士團隊日前給出答案：p53在化學重編程中發揮核心保護作用，它不是“絆腳石”，而是“守護者”！

故事要從2006年說起。日本科學家山中伸彌利用病毒載體，將四個轉錄因子導入成體細胞，成功制造出誘導多能干細胞（iPS細胞），並獲得了諾貝爾獎。不過，這些轉錄因子也存在缺陷：它與人體內的p53相互“打架”。2008年，鄧宏魁團隊發現，抑制p53能大幅提高iPS重編程效率——這一結果被《自然》雜志五項獨立研究証實。但問題隨之而來：p53本是保護基因組穩定性的“守門人”，抑制它雖然能提高重編程效率，卻可能會增加潛在的腫瘤風險。這就像為了跑得更快，卻主動拆掉了剎車。

自然界給出了另一條思路。蠑螈斷肢再生、鹿角每年脫落再生長，這些生理重塑過程中，p53不但沒搗亂，反而通過精妙的時空調控，確保細胞增殖和去分化有序進行。這讓科學家們意識到：p53與細胞重編程未必是死對頭，關鍵看用什麼方式“駕駛”。

2013年起，鄧宏魁團隊另辟蹊徑，利用化學重編程技術，僅用化學小分子組合，將體細胞一步步“浸泡”成多能干細胞——這就是化學誘導多能干細胞（CiPS細胞）。2022年，他們成功實現了人的CiPS細胞誘導。而在最新研究中，團隊發現了一個令人意外的結果：在化學重編程中，p53不再是障礙，而是一位不可或缺的“守護者”。

實驗數據顯示，如果抑制p53活性，CiPS細胞誘導效率會急劇下降。這與iPS重編程中“抑制p53提高效率”的經典結論正好相反。“更妙的是，化學重編程還能主動‘清理門戶’：iPS重編程會富集p53缺陷的異常細胞，而化學重編程卻能通過p53依賴途徑有效清除這些細胞，有利於CiPS細胞的基因組穩定性。”團隊成員孫仕成說。

正是這種創新研究路徑，為化學重編程帶來了天然的安全屏障。團隊成員成林介紹，相比轉錄因子強制驅動的“改造”，化學重編程更像一場循序漸進的“溫和引導”，細胞會經歷一個類似低等動物組織再生的可塑性中間態。同時，化學小分子以簡便可控的方式靈活操縱細胞命運，易於干細胞的大規模制備與標准化生產。2024年，基於這項技術制備的人胰島移植，已經成功讓部分1型糖尿病患者擺脫了每日胰島素注射的困擾，體現了該技術的臨床應用前景。

“可以說，p53依賴的化學重編程策略，為安全、可控地調控細胞命運提供了全新路徑。該研究豐富了細胞命運調控的理論認知，將助力再生醫學領域的推進，有望在細胞治療、體內再生與延緩衰老等研究領域展現廣闊應用價值。”孫仕成說。（記者晉浩天）