如同導演一聲令下，舞台演員便能瞬間變換隊形、組合或散開，科學家如今也有望如此精准地指揮生命體內的蛋白質“集體行動”。西湖大學生命科學學院曹龍興實驗室，與西湖大學醫學院解明岐實驗室合作實現前沿突破：研究團隊成功從頭設計出一套能被口服小分子藥物精准調控的蛋白質多聚化系統，如同掌握了讓蛋白質“組隊”與“解散”的“遙控開關”，向“編程生命”的願景邁出了關鍵一步。相關成果日前在線發表於國際學術期刊《科學》。

　　 在生命的微觀世界裡，蛋白質常常需像士兵列陣或信使集結般“組隊”行動，以執行關鍵任務。曹龍興說：“若能操控這一過程，便掌握了干預生命活動的‘開關’，如可精准激活治療基因、阻斷病毒入侵等。然而，人為‘指揮’蛋白質動態聚散一直是巨大挑戰。天然界中能響應小分子藥物指令的蛋白質極少，而既有的人工系統又常受限於毒性、代謝快或形態單一等問題。即便人工智能預測蛋白質靜態結構已取得進展，也難以洞察小分子如何動態‘指揮’蛋白質組隊的過程。”

　　 面對難題，研究團隊選擇了一條創新之路：從零開始，設計自然界不存在、可被安全小分子“遙控”的蛋白質。作為蛋白質的“設計師”，團隊決心將研究方向從靜態結合轉向動態調控，致力於創造能響應外界信號的“蛋白質開關”，以用於精確調控各種復雜的生命活動。

　　 他們開發了新的蛋白質設計工具包，依托學校超算集群進行大規模計算設計，並在實驗條件初創的艱辛中開始了長達三年的反復嘗試與優化。最初，團隊設計由單個金剛烷胺分子誘導蛋白質三聚體，但效果微弱。轉而設計由兩個金剛烷胺共同作用的系統后，實驗迎來了轉機。在眾多候選者中，蛋白質dAIT17脫穎而出，在加入藥物后能穩定聚合成三聚體，且晶體結構証實其與設計模型高度吻合。進一步優化后得到的dAIT17s，靈敏度更高，且在沒有藥物時完全保持“解散”狀態，實現了對蛋白質“聚散”的精准開關控制。

　　 此后，團隊進一步拆解與改造系統，先后成功創建了“異源二聚體工具”AMA10和更復雜的“異源三聚體系統”。這意味著，研究者如今可以像指揮不同樂手合奏一樣，精確控制兩個或三個不同蛋白質僅在需要時“組隊”協作。

　　 “為確保這套系統在活體中同樣有效，研究進入了關鍵的細胞與動物驗証階段。實驗結果令人振奮：在細胞內，新系統成功實現了由藥物精准調控的基因開關激活、特定蛋白質的定位引導以及蛋白質相變調控﹔在小鼠實驗中，靜脈注射攜帶該系統和報告基因的質粒后，僅通過口服金剛烷胺，便成功激活了小鼠肝臟內的報告基因表達。”解明岐表示：“這預示了未來基因治療的一種嶄新可能：患者隻需打一針攜帶治療基因的載體，而這種載體隻有在金剛烷胺出現時才會被激活。需要時，口服一片金剛烷胺，就能精准啟動﹔想停止治療時，停藥即可。”

　　 “這項成果不僅為基礎研究提供了強大的新工具，更在基因治療、智能細胞療法等領域展現出廣闊的應用前景。想象未來，或可憑借這樣一個‘遙控器’，來指揮蛋白質納米機器在血管中精准巡航，清理那些危險的斑塊。”曹龍興說。（記者晉浩天）

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