高原低氧致高原人群藥代動力學特征不同，如何匹配高原低氧特征用藥是國際藥學界一直以來的一項重大攻關難題。近日，由青海大學教授李向陽等專家學者歷經二十年、依賴四項國家自然科學基金項目完成的《高原低氧環境中藥代動力學和藥物代謝酶研究及核受體調控機制》課題，首次破解並明確了相關問題，瑞士《藥理學前沿》、美國《高原醫學雜志》、美國《臨床治療學雜志》等十多個國際專業學術刊物陸續發布了相關研究成果。

2020年12月30日，課題經青海省科技廳組織專家質詢、鑒定，達到國際領先水平。該項成果將造福全球數千萬高原居民及旅居者。

近年來，人類高原活動日益頻繁，從平原地區到高原旅游、經商、體育訓練、國防、基建的人越來越多，據統計，2019年到青藏高原旅游的人數達到9000萬。另外，全球有3800萬人長期生活在高原地區。平原機體急進高原后形成急性缺氧並幾乎不可避免地面臨高原反應甚至高原疾病，關注高原急救、高原地區駐防和救災官兵的防護及高原常住人群的個體化用藥，逐漸成為醫學和藥學研究人員的關注重點。在高原環境中，研究藥物代謝酶的特點及相關機制，以及如何對急進高原和久居高原人群進行合理有效的用藥將是未來研究的熱點。

“我們採用高效液相色譜（HPLC）技術，測定不同時間段血藥濃度，開展高原低氧條件下磺胺甲噁唑、二甲雙胍和對乙酰氨基酚的藥代動力學研究以及高原地區漢族和藏族體內利多卡因的藥代動力學研究。研究表明，高原低氧環境中，磺胺甲噁唑、二甲雙胍、對乙酰氨基酚和利多卡因的代謝減慢。”李向陽介紹，項目實施以來，團隊除了對高原低氧環境中的藥代動力學進行研究以外，還對高原低氧環境中CYP450和NAT2酶活性及表達以及高原低氧環境中核受體對CYP450和UGT1A1的調控作用做了深入研究。項目共發表論文51篇，其中SCI論文13篇，中文核心期刊論文38篇。

評審組認為，該項研究的重大突破點在於課題組利用青藏高原獨特的地理條件，將高原醫學和藥物代謝學相結合，建立高原低氧實際環境中藥物代謝研究方法，首次發現高原低氧條件下藥物的體內代謝明顯減慢，提出了“藥物的代謝動力學應該重新評估，給藥劑量應該適當調整”的高原地區臨床用藥方案，對高原地區臨床合理用藥將產生重大影響。該項研究在國際上首次提出了“高原低氧環境中藥物代謝酶CYP450活性和表達的改變是藥物代謝動力學改變的主要因素”這一重要學術理論觀點，首次合理解釋了高原低氧條件下藥物代謝動力學特征發生改變的原因，具有源頭創新性﹔該項研究首次探討了高原低氧條件下核受體PXR和CAR對CYP450的轉錄調節作用，提出“高原低氧環境中核受體PXR和CAR介導藥物代謝酶CYP450轉錄調節作用，進而影響藥物代謝動力學發生改變”的新機理，對全面解釋高原低氧環境中的藥物代謝具有啟示作用﹔該項研究創建的“高原自然環境—生理生化指標—藥物代謝動力學—藥物代謝酶—核受體”綜合研究模式，為國際高原藥物代謝研究提供了示范和思路。

李向陽表示，從社會效益看，項目創建了“高原自然環境—生理生化指標—藥物代謝動力學—藥物代謝酶—核受體”的高原低氧影響藥物代謝的綜合研究模式，推動高原醫學和藥物代謝學科交叉研究與合作，實現優勢互補，培養研究團隊和高端創新人才，構建了高原低氧環境藥物代謝研究創新平台，促進高原低氧環境藥物代謝創新研究，形成高原低氧環境藥物代謝研究示范，提出了“藥物的代謝動力學應該重新評估，給藥劑量應該適當調整”的高原地區臨床用藥方案，提出“高原低氧環境中核受體PXR和CAR介導藥物代謝酶CYP450轉錄調節作用，進而影響藥物代謝動力學發生改變”的重要學術理論。項目增強高原地區的臨床安全用藥研究和應用能力，引領精准化、個體化醫療，實現高原環境藥物代謝領域創新資源及服務資源的輻射帶動作用。（萬瑪加）

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